En 1982 inició la vida del club lagunero cuando la franquicia de Tuberos de Veracruz, instalada en la Segunda División, desaparece del circuito, permitiendo al Instituto Mexicano del Seguro Social hacerse cargo de la misma y ubicarla en Santa Cruz, Tlaxcala, lugar que posteriormente le daría nombre al equipo que representa a la Comarca Lagunera.
El IMSS Gómez Palacio gestionó en la temporada 1982-1983 la oportunidad de tener una franquicia en La Laguna, cerrando las negociaciones en este último año con la reubicación de la plaza tlaxcalteca a esta región del país.
El primer juego de Santos Laguna se realizó el domingo 4 de Septiembre de 1983 contra Bachilleres, equipo filial de la Universidad de Guadalajara, al cual vencieron por 2 a 0 con anotaciones de Leobardo "Nono'' ávalos y José Luis "Pipa'' Herrera.
Bastaron doce meses y una victoria ante Pumas ENEP en el partido final para que los Guerreros, en su primer torneo, accedieran al último peldaño antes de la máxima categoría, la Segunda División A, tras un torneo donde los números avalaron el desempeño del conjunto al obtener 19 victorias, once empates y sólo ocho derrotas, además de contar entre sus filas con el goleador del campeonato, José Luis Rodríguez "El Puma".
La necesidad del IMSS de deshacerse de sus equipos profesionales llevó a los empresarios Salvador Necochea y Juan Abusaid a comprar al conjunto en 1984, buscando a toda costa llevarlo a la máxima categoría.
Tras un par de años complicados, la temporada 1986-1987, torneo donde por primera vez se utilizaron los colores verde y blanco en el uniforme, marcó un rendimiento histórico para los comarcanos, ya que con la llegada de jugadores que se convirtieron en estandarte de la región y de jóvenes que asumieron el papel de líderes, se consiguió el liderato general de la Segunda División A con un total de 66 puntos, aunque en la Liguilla no se contó con la misma suerte.
El futbol de Primera División regresaría un año después a la región de los grandes esfuerzos al concretarse la compra de la franquicia ángeles de Puebla, con lo cual el fervor albiverde empezaría a madurar hasta convertirse en la "Santosmanía".
El domingo 16 de Octubre de 1988 Santos Laguna por primera vez salía a la grama del Estadio Corona como equipo de Primera División. Lucas Ochoa anotó por los representantes de la Comarca Lagunera, que empataron a un tanto en su compromiso ante Morelia.
Las primeras temporadas fueron duras, con mucho sufrimiento y una entrega impresionante con el fin de permanecer en el máximo circuito. Fue hasta la campaña 1989-1990 cuando Santos empezaba a forjar un equipo difícil de superar. En ese torneo el Estadio Corona fue etiquetado como "La Casa del Dolor Ajeno", ya que en todo el campeonato sólo se sufrió una derrota en el campo de juego verdiblanco.
El inmueble lagunero vivió su primer partido de Liguilla el domingo 17 de Abril de 1994, el cual enfrentó a los Guerreros del Santos Laguna ante los Rojinegros del Atlas. Los de la Comarca vencieron 3 a 1 a los visitantes con un par de goles de Héctor Adomaitis y uno más de Daniel Guzmán.
La primera final en la historia de la institución terminó con victoria a favor de los verdiblancos por la mínima diferencia ante el conjunto de Tecos. Héctor Adomaitis anotó el tanto que estremeció las tribunas el miércoles 27 de Abril de 1994. En el encuentro de vuelta los tapatíos se llevarían el campeonato, sin embargo, este torneo se convirtió en el primer paso para la consolidación del Club.
Los Guerreros se consagraron campeones por primera ocasión en una final espectacular disputada en el Estadio Corona el domingo 22 de Diciembre de 1996. Un gol de antología en los últimos minutos
de Jared Borgetti permitió a Santos Laguna alzarse con el título de liga.
El domingo 20 de Mayo de 2001 Santos recibió a los Tuzos del Pachuca en el partido de vuelta de la Final del Verano 2001. Los Guerreros llegaron con una desventaja de un gol, pero gracias a los tantos de Jared Borgetti, Mariano Trujillo y Robson Luiz, le dieron a la afición verdiblanca su segundo campeonato.
El 2004 auguraría otro éxito en las vitrinas de Santos. El objetivo era la Copa Interliga, primera edición de un certamen que ofrece el pase directo a la máxima justa continental de clubes, la Copa Libertadores. En una final no apta para cardiacos ante el cuadro de Atlas, los de la Comarca sellarían su pase con categoría.
El camino santista representando a México en la Copa Libertadores comenzó el miércoles 4 de Febrero de 2004 con un empate en el Estadio Corona ante el equipo chileno Universidad de Concepción. Antes de cumplir la decena de minutos el cuadro de la Comarca ya estaba adelante en el marcador con goles de Héctor Altamirano y José Antonio Noriega.
El momento más sublime en dicha justa se dio frente a uno de los históricos de Sudamérica y el balompié mundial, River Plate. Santos Laguna derrotó a la escuadra argentina en el Monumental de Buenos Aires en el partido de vuelta de los Octavos de Final y mandó la eliminatoria al alargue. Una actuación polémica del árbitro eliminó a los Guerreros, aunque la huella de los hombres que pelearon ese 11 de Mayo de 2004 jamás será borrada.
Pasaron algunos torneos y el problema del descenso se vislumbraba en el horizonte de los Guerreros, es por eso que Grupo Modelo reforzó al equipo a inicios del año 2007, buscando librar el problema y llevar a Santos a los primeros planos de nueva cuenta. Fue un campeonato difícil, que unió a los jugadores, cuerpo técnico, afición y directiva en una meta, permanecer en Primera División y seguir escribiendo una historia exitosa, lo cual se logró en una emocionante jornada final, que combinó la victoria de los albiverdes frente a Cruz Azul y la derrota de Querétaro ante Atlas.
En el segundo semestre del 2007 el equipo vivió la otra cara de la moneda, debido a que el torneo de Santos tuvo números excelentes, adjudicándose el liderato general con 38 puntos, récord histórico para la institución, además de ser el equipo más goleador del torneo.
Era momento de redondear lo hecho en la final de Ida del Clausura 08. El domingo 1 de Junio de 2008 Santos definió el campeonato con un golazo de Daniel Ludueña en el primer tiempo. Una ligera reacción de los Cementeros al final del partido no impidió que los de La Laguna consiguieran en el Estadio Corona la tercera estrella en su historia.
El 11 de Noviembre de 2009 quedará guardado en la historia de la Comarca Lagunera y del Futbol Mexicano. Territorio Santos Modelo fue inaugurado ante la presencia de grandes personalidades mundiales reunidas para atestiguar el nacimiento del complejo sin precedentes en Latinoamérica y nuevo referente para la comunidad futbolística internacional.
Santos y América se enfrentaron en el primer partido oficial en la etapa Territorio Santos Modelo. El encuentro correspondiente a la jornada 17 del Apertura 09 culminó con empate a un tanto, siendo Carlos Ochoa el anotador por parte de los laguneros.
El Bicentenario 2010 se convirtió en el primer torneo completo en jugarse en el nuevo Estadio Corona del TSM, con doce juegos en total como local, incluyendo tres correspondientes a fiesta grande y la primera final en la nueva casa.
El sábado 15 de mayo de 2010, Los Guerreros imponen una nueva marca en la historia de liguillas al golear siete por uno a los Monarcas Morelia en el juego de vuelta de la Semifinal, dicho triunfo, también se convirtió en el número 300 para la institución albiverde.
Santos Laguna obtuvo el Subcampeonato del Torneo Bicentenario 2010, el tercero en su corta historia, al caer dramáticamente en penales ante el Toluca. En el primer enfrentamiento en casa, terminaron empatados a dos tantos. Para el de vuelta los Guerreros demostraron pasión por obtener el máximo trofeo, sin embargo no pudieron concretar en tiempo regular y extra, realizándose la tanda de tiros penales finalizando con marcador adverso de cuatro aciertos de los Diablos por tres de Santos.
En el Torneo Apertura 2010, Santos Laguna consigue calificar a su séptima liguilla de los últimos ocho torneos, siendo el equipo con más apariciones en postemporada durante dicho lapso. Aparece por segundo torneo consecutivo en la final del futbol mexicano y es derrotado por Rayados de Monterrey con un marcador global de cinco goles por tres, quedándose con el cuarto subcampeonato de su historia.
Apertura 2011, Santos llega a su tercera final en los últimos cuatro torneos. Aunque en un inicio las desatenciones y cambio de Cuerpo Técnico afectaron el accionar del equipo, merecidamente se alcanza la final en la que se enfrentó a los Tigres de la UANL. Una gran batalla brindaron los Guerreros, luchando hasta el final y sacando la casta, se obtiene un subcampeonato.
Para el Clausura 2012, Santos Laguna volvió a ser protagonista. Terminó como líder general, siendo el equipo más goleador del torneo. Luego de dejar fuera a Jaguares en la primera instancia, se consiguió una gran hazaña en semifinales, eliminando en los últimos minutos a Tigres. Contra Rayados se disputó la final, jugándose una gran serie que le permitió a Santos Laguna, levantar la Corona por cuarta vez en su historia.
